Qual é a Importância do Citocromo P450 nas Interações entre Fármacos e
Plantas?
Excelente texto sobre interação
plantas medicinais e medicamentos
Por Julino Soares
Em muitos países as reações adversas
a medicamentos (RAMs) estão entre as principais causas de mortalidade, sendo as
RAMs originadas de interações farmacológicas um importante fator de risco (WHO,
2004).
As interações podem ser causadas pela
administração simultânea de outros fármacos, plantas medicinais, alimentos,
álcool, tabagismo e até substâncias presentes no ambiente. E podem modificar o
efeito de um fármaco de forma benéfica ou adversa pelo aumento do efeito
farmacológico ou inibindo o seu efeito terapêutico (Morales-Olivas y Estañ,
2006; Sucar, 2007).
O conhecimento detalhado da
biotransformação dos fármacos é fundamental para que se possa conhecer, em
grande parte, seu comportamento farmacocinético e a variabilidade individual
nas interações farmacológicas (Pelkonen et al., 1998).
A maioria dos medicamentos são
biotransformados no fígado por sistemas enzimáticos, especialmente pelas
enzimas do citocromo P450 (CYP). Estas enzimas são responsáveis pela inativação
de xenobióticos (substâncias estranhas ao organismo) que estão presentes no
ambiente, na dieta e/ou fármacos que poderiam se acumular causando toxicidade.
Trata-se de um sistema de defesa essencial presente nos seres humanos e outras
espécies (Gonzalez and Tukey, 2006).
Existem mais de 50 enzimas do CYP
identificadas nos seres humanos, das quais, apenas 12 enzimas são reconhecidas
como metabolizadoras de xenobióticos (pertencentes às famílias CYP1, CYP2 e
CYP3), sendo que as enzimas mais ativas pertencem às subfamílias CYP2C, CYP2D e
especialmente a CYP3A, onde a isoforma 3A4 é a mais abundante e está envolvida
na biotransformação de cerca de 50% dos fármacos. Entretanto, fatores que
modificam a expressão dessas isoenzimas e polimorfismos genéticos, por exemplo,
resultam na diminuição ou aumento da capacidade de biotransformação dos
fármacos; consequentemente, o fármaco pode ter um efeito tóxico ou não
apresentar nenhum efeito terapêutico (Xu et al., 2005; Gonzalez and Tukey,
2006).
Diversos estudos tem demostrado a
capacidade de algumas plantas medicinais modificarem a atividade do CYP por diferentes
mecanismos, podendo, assim, alterar a resposta de um fármaco. Utilizamos como
exemplos o Hypericum perforatum L. (hipérico), Allium
sativum L. (alho) e Valeriana officinalis L.
(valeriana) (Tabela 1), por seus amplos usos como fitoterápicos e na medicina
popular.
Mecanismos de ação e potenciais
interações entre plantas medicinais e fármacos relacionados a atividade do
citocromo P450.
Hypericum perforatum L.
Indução de enzimas biotransformadoras
de diversas drogas, incluindo algumas isoenzimas CYP (CYP3A4 em particular).
Interações clinicamente importantes foram relatadas com ciclosporina, digoxina,
inibidores de protease - HIV, NNRTIs, contraceptivos orais, tacrolimus,
teofilina e varfarina. Há também a possibilidade de uma interação com antiepilépticos
(Micromedex, 2013).
Allium sativum L.
Alguns estudos indicaram que o alho
pode ser inibidor e/ou indutor de várias enzimas CYP (ex., CYP3A4). Essa
modulação do CYP é dependente do perfil químico do alho, regime de dose, entre
outros. O alho pode aumentar a biodisponibilidade dos relaxantes musculares,
potencializar os efeitos terapêuticos e adversos dos hipoglicemiantes, provocar
hemorragias quando administrado juntamente com anticoagulantes orais e
antiplaquetários e reduzir a biodisponibilidade dos antiretrovirais inibidores
de protease. (Zhou et al., 2003; Alexandre et al., 2008).
Valeriana officinalis L.
Alguns estudos indicam que doses
excessivas dos extratos podem reduzir a expressão das isoformas CYP3A4, CYP2D6
e CYP2C19. A valeriana pode aumentar os efeitos adversos dos benzodiazepínicos,
reduzir a biodisponibilidade dos fármacos biotransformados pelo CYP3A4 e
provocar hemorragias graves quando utilizada juntamente com anticoagulantes
orais e antiplaquetários. (Alexandre et al., 2008).
Portanto, torna-se evidente que o
conhecimento das vias de biotransformação de produtos herbários e sua ação
sobre a atividade do CYP também podem contribuir para a compreensão das
interações medicamentosas, e consequentemente promover uma melhor prescrição
(ex., evitando algumas associações) e auxiliar na atividade das agências
reguladoras que podem inserir alertas nas bulas dos fitoterápicos.
REFERÊNCIAS
Alexandre RF, Bagatini F, Simões,
CMO. Potenciais interações entre fármacos e produtos à base de valeriana ou
alho. Revista Brasileira de Farmacognosia. 2008; 18(3): 455-463,
Jul./Set.
Gonzalez FJ, Tukey RH. Metabolismo
dos Fármacos. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker, KL. In: Goodman &
Gilman, As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw
Hill. 2006. p. 65-83.
Micromedex
Healthcare Series [Internet database]. Thomson Reuters Healthcare Web site. Disponível em: <http://www.micromedex.com/products/hcs/>. Acesso em:
02/02/2013.
Morales-Olivas F, Estañ L. Interacciones
medicamentosas. Nuevos aspectos. Med Clin
(Barc). 2006; 127(7):269-75
Pelkonen O,
Mäenpää J, Taavitsainen P, Rautio A, Raunio H. Inhibition and induction of
human cytochrome P450 (CYP) enzymes. Xenobiotica. 1998;
28(12):1203-53.
Sucar DD. Fundamentos de interações
medicamentosas dos psicofármacos com outros medicamentos da clínica médica –
Revisada e Ampliada. São Paulo:
Lemos Editorial, 2007.
World Health
Organization. WHO Policy Perspectives on Medicines — Pharmacovigilance:
ensuring the safe use of medicines. 2004
Xu C, Li CY,
Kong AN. Induction of phase I, II and III drug metabolism/transport by
xenobiotics. Arch Pharm Res. 2005; 28(3):249-68. Zhou S, Gao Y, Jiang W, Huang
M, Xu A, and Paxton JW. Interactions of herbs with cytochrome P450. Drug Metab Rev. 2003; 35:
35-98.
Interferências no efeito farmacológico mediada pelas
biotransformações dos citocromos P450.
Anderson José Gonzaga Lemos¹; Emilia Jacinto Trindade²
¹Acadêmico
do Curso de Biomedicina do Centro Universitário Luterano de Palmas -
Universidade Luterana do Brasil (CEULP - ULBRA); ²Profa. M.Sc do Centro
Universitário Luterano de Palmas - Universidade Luterana do Brasil (CEULP -
ULBRA).
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Resumo
Os
citocromos P450 são heme-proteínas envolvidas nas biotransformações de vários
compostos de origem endógena e exógena. Biologicamente estas enzimas promovem a
modificação química de várias moléculas exógenas lipofílicas, que após isso se
tornam mais solúveis e de fácil excreção pelo organismo humano. Porém uma
conseqüência é que muitas moléculas, após sofrerem estas modificações
(biotransformação), tornam-se muito reativas, podendo causar danos teciduais, e
além disso, como alguns xenobióticos têm a capacidade de induzir ou inibir a
produção de certos citocromos P450, a exposição ou a utilização simultânea de
múltiplas drogas na terapêutica podem ter várias conseqüências, como a perda
total ou parcial do efeito farmacológico desejado e danos teciduais no
parênquima hepático justificado pelo fato de ser o tecido onde estão presentes
os principais citocromos processadores de xenobióticos e por ser um dos locais
mais ativos de biotransformação farmacológica. Assim, este artigo aborda de uma
forma geral o papel biológico dos citocromos P450 nas biotransformações de
xenobióticos com foco nas interferências e mecanismos da atividade destas
enzimas no que se refere às interações droga-droga causadas por conseqüência da
atuação deste sistema enzimático sobre estas.
Palavra-Chave:Citocromo P450,
Biotransformação, Xenobiótico, Fármaco, Indução.
1. Introdução
O
organismo humano é constituído macroscopicamentede por um conjunto de sistemas
altamente adaptado, estruturado em diferentes níveis de organização de forma
que a totalidade do sistema está sempre a desempenar atividades vitais,
responsáveis pela manutenção da vida. Entretanto, para garantir a
funcionalidade deste sistema, são necessários controles rigorosos e regulações
precisas em todos os níveis de organização. Assim, o corpo deve permanecer em
um estado de constância funcional, ideal para a vida e manutenção das funções
vitais. A este estado de constância interna dá se o nome de homeostasia. (Guyton, 2002)
Geralmente,
disfunções ou interferência homeostáticas são causadas por diversos fatores e
são expressos por processos patológicos dos mais variados quadros, sendo alguns
destes facilmente detectáveis enquanto outros permanecem de forma subclínica.
Todo distúrbio homeostáticos reflete uma desordem que ocorre a nível molecular
(Contran 2002, Lehninger 2002).
Como
unidade funcional dos seres vivos, a célula está a todo o momento desempenhado
inumeráveis atividades que envolvem processos químicos complexos, como a
síntese e a degradação de moléculas. A somatória destes processos bioquímicos
(degradatórios e biossintéticos) constitui-se o que se chama de metabolismo. (Junqueira &
Carneiro 1995, Lehninger 2002,de Robertis 2001).
Nos
seres humanos o metabolismo é passível de sofrer interferências diretas ou
indiretas pela administração passiva ou ativa de compostos químicas capazes de
causar alterações fisiológicas benéficas ao organismo (efeito farmacológico) ou
em outras vezes causando danos ou distúrbios funcionais (efeito tóxico). Estes
compostos de origem exógena são denominados genericamente xenobióticos (XENO=
estranho; BIOS= vida). Neste grupo são incluídas substâncias das mais variadas
naturezas, como agentes terapêuticos, produtos químicos utilizados no trabalho,
aditivos alimentares ou subprodutos industriais que podem ser ingeridos,
inalados ou absorvidos pela pele (Thomas 2000, Devlin 2002, Leninger 2002).
Como
a maioria desses compostos são lipofílicos, ou seja, insolúveis em água, tem-se
a necessidade de convertê-los em espécies químicas hidrossolúveis para que
assim possam seguir as vias de excreção. Para isso, existe um sistema
enzimático altamente especializado que inclui uma ampla família de proteínas
chamadas Citocromos P450. Estas enzimas estão diretamente envolvidas na
conversão de compostos insolúveis como fármacos ou outras moléculas em
substâncias hidrossolúveis, facilitando assim sua excreção por via urinária,
bile, suor, leite ou saliva. Como a solubilização envolve modificações químicas
na molécula, uma conseqüência da biotranformação de xenobióticos é a ativação
ou inativação de agentes terapêuticos, aumentando ou diminuindo sua eficácia,
bem com a conversão de moléculas inertes em espécies químicas altamente
reativas que podem causar dano celular/tecidual indesejado. (Thomas 2000,
Devlin 2002, Goodman & Gilmar1992)
2. Metabolismo Humano - Visão Geral
O
organismo humano é constituído por um conjunto de sistemas responsáveis pela
manutenção e regulação da vida. Esse sistema é formado pela integração de
várias estruturas funcionais que atuam de forma harmoniosa, ou seja
interconectadamente, onde a célula, em essência, é a unidade constitutiva
básica desse sistema. Para que as funções vitais inerentes a um organismo vivo
sejam mantidas, a célula desempenha uma grande variedade de atividades, que na
sua maioria envolve processos bioquímicos dos mais variados graus de
complexidade. Desse modo, o ambiente intracelular constitui um meio onde a cada
instante ocorrem milhares de transformações químicas onde alguns destes
processos bioquímicos envolve a degradação de moléculas em unidades mais
simples, que podem ou não ser utilizados na síntese de outros componentes
celulares. (Guyton 2002, Lehninger 2002, Devlin 2002, Stryer1996)
Assim,
enquanto algumas moléculas estão sendo degradadas, outras estão sendo
ativamente sintetizadas no meio celular. A estes processos bioquímicos de
natureza degradatória e biossintética donomina-se catabolismo e anabolismo respectivamente, e a somatória destes
constitui o que se chama de metabolismo
celular. A conservação e manutenção do organismo humano em um estado
favorável a vida é conseguida pelo estabelecimento de rigorosos controles,
alguns destes muito sensíveis, respondendo as mínimas variações, de modo a
conservar a funcionalidade ideal do sistema biológico. (Lehninger 2002, Guyton
2002,Stryer 1996).
3. Desajustes Homeostáticos e o Estabelecimento de Processos
Patológicos
No
organismo humano é estabelecida em condições normais uma constância relativa,
tanto a nível molecular como em nível fisiológico, chamada de homeostasia.
Embora elegantemente regulado, o sistema biológico é passível de sofrer
desajustes, desequilíbrios ou interferências, levando a um “desajuste
homeostático” que freqüentemente são tidos como processos patológicos, ou seja,
uma doença ou enfermidade. (Guyton 2002, Contran et al 2000).
Diversos
fatores podem originar distúrbios homeostáticos/doença, como por exemplo, uma
infecção por bactérias ou fungos que produzem toxinas ou desencadeiam uma
resposta exacerbada do sistema imunitário. Outras vezes a doença em si pode ter
gênese fisiológica, como é o caso do diabetes, um defeito no metabolismo de
carboidratos lipídeos e proteínas que causa varias conseqüências ao organismo
.(Contran et al 2000)
De
qualquer Forma, quando um indivíduo se encontra acometido por algum tipo de
enfermidade é comum que na terapêutica se utilizem de xenobióticos cujas
efeitos são benéficos ao estado do mesmo. Estes xenobióticos são conhecidos por
fármacos. Segundo Thomas( 2000) os fármacos são definidos como “substâncias
usadas para impedir ou curar doenças”.
(Contran et al 2000, Goodman & Gilmar 1992).
4. Atividade Farmacológica
A
atividade de um fármaco é o seu efeito farmacológico sobre o indivíduo, como
exemplos podem ser citados a ação analgésica do paracetamol e da aspirina, e o
efeito beta bloqueador do propanolol. Como os fármacos agem interferindo
processos bioquímicos a utilização de nenhum destes é inteiramente segura.
Acredita-se que a ação desencadeada pelos fármacos sobre o organismo humano é
devido a sua interação com diversas enzimas, receptores protéicos e outras
moléculas encontradas nos sistemas biológicos, o sítio de ação é determinada
pela especificidade da droga, que por sua vez é determinada pelas
características químicas da droga em questão (Thomas 2000, Goodman &
Gilmar1992).
Quando
um fármaco se liga a um ou mais sítios de uma proteína enzimática, geralmente
tem-se um efeito inibitório, ou seja, a um impedimento da atividade biológica
da enzima, por exemplo, o ácido acetilsalicílico atua sobre a enzima
cicloxigenas II promovendo a acetilação de uma hidroxila de um resíduo
especifico de serina causando impedimento da operação da molécula o que
consequentemente tem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios.
Geralmente o efeito terapêutico de um fármaco depende da estabilidade do
complexo formado entre fármaco e enzima, bem como a porção dos sítios catalíticos
e alostéricos que são ocupados pelo fármaco. ”Quanto mais intensa for à ligação
do fármaco a enzima e quanto maior o número de sítios ocupados, maior será a
probabilidade de que o fármaco seja eficaz como inibidor da ação da enzima,”
(Thomas 2000).
Outro
mecanismo de ação farmacológica se faz pela interação/ligação em sítios
localizados em receptores ou em regiões próximas destes. Isso consequentemente,
pode causar um efeito ativador ou inibitório deste receptor, como por exemplo,
impedindo a associação do ligante normal deste receptor. Em ambos os casos
essas ações podem ter como conseqüência uma resposta fisiológica que
eventualmente pode levar a um efeito terapêutico, considerando-se o tipo de
disfunção ou desequilíbrio homeostático estabelecido no organismo do indivíduo.
Neste caso a eficiência é dependente da estabilidade fármaco-receptor
semelhantemente ao que se ocorre na interação fármaco - enzima. (Thomas 2000).
A
atividade de um fármaco está diretamente relacionada à sua concentração no meio
aquoso em contato com o sítio alvo da ação, seja ele um receptor ou uma
proteína com atividade enzimática. Diversos fatores podem afetar a concentração
de uma droga em um sistema biológico. Para fins didáticos foram classificadas
duas fases, utilizadas como parâmetros até a obtenção do efeito desejado de uma
droga, a fase farmacocinética e a fase
farmacodinâmicade ação farmacológica. A fase farmacocinética visa estudar
os parâmetros que controlam o tráfego do fármaco desde seu ponto de
administração até o seu local de ação. (Thomas 2000, Goodman & Contran
1992)
A
forma pela qual um fármaco é administrado é conhecida como formulação ou apresentação.
As formulações podem ser subdivididas de acordo com a sua natureza física em
líquidas, semi-sólidas e sólidas. Quando as drogas são administradas geralmente
faz-se para uso tópico ou sistêmico, onde podem ser utilizadas múltiplas vias
de administração, classificadas como parental ou entérica. As que evitam o
trato gastrointestinal são as vias parenterais, onde o método mais comum é a
aplicação intramuscular. Entretanto algumas outras vias parenterais são a
ingestão intravenosa, a ingestão subcutânea e sistêmica de liberação
transdérmica. Aerossóis nasais e inaladores também são vias parenterais. A via
entérica é aquela na qual os fármacos são absorvidos a partir do tubo digestivo
pelas vias retais ou sublinguais. Em ambas as vias gerais de administração,
parenteral ou entérica. Um fármaco somente será ativo se uma concentração
adequada atingir a área alvo do corpo durante o período de tempo que permite
que o efeito terapêutico desejado seja conseguido. (Thomas 2000)
5. Biotranformação dos Fármacos; reações da fase I e II.
As
reações químicas responsáveis pelas conversões dos fármacos em outros produtos
dentro do corpo, antes e depois que atingiram seu sitio de ação, são chamadas
biotransformações. Esses processos químicos são enzimaticamente catalisadas e
desse modo podem ser influenciadas por parâmetros cinético de Michaelis -
Menten, ou seja, concentração do substrato, pH e temperatura. A quantidade que
atinge seu alvo é dependente da quantidade incorporada pelos outros tecidos e
da quantidade do fármaco metabolizada antes que esse atinja seu sitio de ação.
(Thomas 2000)
As
reações metabólicas do processamento de fármacos são classificadas como:
reações de fase I (via assintética) e as reações da fase II (via sintética).
Normalmente essas reações têm por objetivo a conversão da molécula do fármaco
em metabólitos mais hidrossolúveis, que são mais facilmente excretados do que a
molécula original.
Nas
reações de fase I o aumento da hidrosolubilidade se faz pela incorporação de
grupos químicos polares, tais como, hidroxila (OH), e carboxila (COOH). Esses
grupamentos caracterizam-se por apresentarem uma distribuição desigual de
elétrons em suas ligações interatômicas que acarreta uma carga real ou parcial
na molécula, permitindo assim sua interação com a molécula de água (Solomons
2005).
Alem
da incorporação de grupos polares nas reações assintéticas, pode-se haver o
desmascaramento de grupos polares por hidrólise (clivagem heterolítica).
Nas
reações da fase II ocorre a combinação do fármaco com um composto orgânico que
juntos formam um produto altamente polar chamado conjugado. Um exemplo é o
metabolismo dos ácidos carboxílicos aromáticos, que são conjugados com o
aminoácido glicina, formando um conjugado hipúrico facilmente excretado pelos
rins. (Thomas 2000, Santiago et
al; 2002).
6. Fatores Biológicos que Afetam o Metabolismo dos Fármacos
As
variações nas condições fisiológicas de um organismo em um dado momento, bem
como as diferenças metabólicas intra-espécies são responsáveis pelas diferenças
pessoais concernente ao metabolismo de fármacos.
As
variações genéticas são em primeira instância, o principal determinante das
variações nas metabolizações de fármacos, uma vez que as diferenças na
expressão e inibição de certos genes alteram a concentração das enzimas. Alem
disso, certos fatores como o sexo e a idade que por sua vez são pré-
determinados pelo genótipo também são cruciais..
Geralmente
a capacidade de metabolizar fármacos é menor em pessoas muito jovens e nos
idosos (abaixo de 5 e acima de 60 anos aproximadamente), nos fetos e em
neonatos muitas vias metabólicas ainda não estão ativas devido o fato de que as
enzimas desses processos não foram ainda produzidas em quantidade suficiente,
por exemplo, bebês prematuros possuem pouca enzima glicuroniltranferase e por
isso não se deve usar cloranfenicol em recém-natos prematuros. Nos idosos
geralmente há uma diminuição da capacidade de metabolizar e eliminar o fármaco
e seus metabólitos.
O
sexo também determina certa variabilidade no que se refere ao processamento dos
fármacos. Embora as vias metabólicas de indivíduos de sexo opostos sejam
similares, existem certas diferenças na expressão de certos genes o que
consequentemente influencia as concentrações de enzimas metabolizadoras nestes
indivíduos. Um exemplo clássico é a baixa expressão da álcool desidrogenase em
mulheres, o que acarreta uma metabolização mais lenta potencializando os
efeitos do álcool. (Thomas, 2000).
7. Biotransformação de drogas pelo citocromos P450.
Os
citocromos P450 (P450 ou CYP) são uma família de enzimas pertencente ao grupo
das hemes-proteína que estão presentes primariamente ancorados na bicamada
lipídica do reticulo endoplasmático liso dos hepatócitos e que participam da
metabolização de drogas, esteróides e carcinógenos.Por conseguinte o fígado é o
principal local de biotransformação farmacológica no organismo humano pois
contém os principais citocromos processadores de xenobióticos. Estas famílias
de enzimas além de serem encontradas em seres humanos estão presentes em
bactérias, fungos, insetos e peixes. A função biológica destas enzimas é a de
promover a monoxigenação de uma grande variedade de compostos químicos
estruturalmente diversos. (Bibi 2008 aput Guengerich, Devlin 2002, Galli &
Feijoo2002, Nuñes 1999, Santiago 2003)
As
moléculas sobre a qual essas enzimas atuam podem ser de origem endógena como
ácidos graxos, colesterol e hormônios esteróides, bem como compostos exógenos
como drogas, pesticidas, aditivos de alimentos e outros compostos químicos que
são inalados, ingeridos ou absorvidos pela camada epidérmica da pele. A
atividade dos citocromos P450 referente aos xenobióticos tem por objetivo
facilitar a excreção destes compostos pela inserção de um átomo do oxigênio
molecular, porém uma conseqüência dessa modificação química é: a) Ativação ou
inativação de agentes terapêuticos, b) Conversão de produtos químicos em
moléculas de extrema reatividade que podem formar adulctos em estruturas
supramoleculares e (ou) causar danos celulares indesejáveis e c) Indução ou
inibição enzimática que altera a metabolização das drogas resultando
consequentemente em efeitos adversos bem como a interação droga-droga. (Devlin
2002, Galli & Feijoo2002).
A
reação geral de oxidação catalisada pelo citocromo P450 pode ser representada
conforme o seguinte esquema:
NADPH
+ H + O2 +RH → NADP + H2O + ROH
Onde,
RH representa um substrato oxidável (droga), e ROH é o metabolito hidroxilado,
onde a reação final é sempre catalisada por uma enzima P450.
O
sistema microssomal dos citocromos P450 são metabolizadores de uma ampla
variedade de compostos caracteristicamente lipofílicos, de origem endógena ou
exógena. O processamento químico efetuado por essas enzimas envolve
hidroxilação de um átomo de carbono de um grupo metil, hidroxilação de um
carbono metileno de um hidrocarboneto alcano, hidroxilação de um anel aromático
para produzir um fenol, bem como a adição de um átomo de oxigênio em uma
ligação dupla para formar um epóxido. Também podem promover reações de
desalquilação onde o grupo alquila ligado a átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio
são removidos. Oxidação de átomos de nitrogênio, enxofre e fósforo e
desalogenização também são catalisadas por essas formas de enzimas. (Devlin
2002, Bibi 2008 aput Nelson et al ;1993,Santiago 2003)
7.1. Classificação das enzimas P450
O
termo citocromos P450 se refere ao fato de que quando está reduzidas, o
monóxido de carbono (CO) se liga a estas enzimas e produz um espectro de
absorção característico que apresentam um pico de aproximadamente 450 nm, ou
seja, a desiguinação P450 refere-se ao piguimento
com absorbância em 450 nm. Ao se desiguinar os citocromos
utiliza-se geralmente escrita arábica após “CYP”. Este número representa a
família do citocromo, seguida por uma letra maiúscula que representa a
subfamília e um segundo numero terminal que se refere à forma individual da
enzima com base as suas seqüencias diferencias de aminoácidos. Em homens,
sabe-se que existem cerca de 30 enzimas CYP que estão envolvidas na
metabolização de drogas cujas enzimas estão distribuídas nas famílias 1 a 4. (Devlin
2002, Bibi 2008, Galli & Feijoo2002)
Estima-se
que 90% das drogas oxidadas são processadas pelas enzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 e 3A4. Em termos de atividade funcional no organismo humano o CYP 3A4
e CYP 2D6 são as isoenzimas de maior relevância quantitativa. O CYP 3A4 é o
principal P450 que metaboliza drogas no homem. É encontrado no trato
gastrointestinal e no fígado e é responsável pela baixa biodisponibilidade de
muitas drogas (Devlin, 2002). Devido o fato dos citocromos P450 apresentarem uma
ampla variabilidade no que se refere aos seus substratos, um composto pode ser
metabolizado por mais de uma isoforma de citocromo P450. (Bibi 2008 aput; Bertilsson 1992).
8. Efeito dos Citocromos P450 Sobre a Atividade dos fármacos
A
metabolização de drogas pelos citocromos faz-se mecanisticamente pela inserção
de 1 átomo proveniente do oxigênio molecular (monoxigenação) na molécula do
fármaco com o objetivo de hidrossolubilizar o composto para facilitar sua
excreção. A reação é iniciada quando o substrato se liga ao ferro heme da
enzima. Isso leva a uma alteração comformacional na enzima que conseqüentemente
leva a um aumento no potencial de redução da permitindo assim que esta seja
reduzida pelo recebimento inicial de um elétron em sua molécula. (Devlin, 2002)
Elétrons
não podem ser transferidos quando o substrato se encontra ausente porque o
potencial de redução é termodinamicamente desfavorável. O recebimento deste
elétron faz com que o íon férrico do grupo heme se reduza para íon ferroso o
que permite a fixação do oxigênio molecular facilitando a transferência de um
segundo elétron. O recebimento de um segundo elétron leva a ativação do
oxigênio molecular, este se cliva permitindo assim que um átomo de oxigênio
seja inserido no substrato, e o outro se combine com prótons e dois elétrons
para formar água. O dois elétrons requeridos pela enzima para a reação de
monoxigenação são doados pela coenzima Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo
Fosfato em seu estado reduzido (NADPH). Conforme figura1.
Figura 1: Ciclo catalítico do Citocromo P450.
Embora
o processo de biotransformação tenha por função facilitar a excreção de
compostos lipofílicos muitas vezes esse processamento traz certos efeitos à
molécula referida já que houve uma modificação química na estrutura desta, que
podem eventualmente levar a sérias conseqüências biológicas relevantes, sendo:
inativação, ou ativação de drogas, formação de um metabólito tóxico, e
alterações no padrão de indução de enzimas que podem ter impacto na
metabolização de outras drogas. (Devlin, 2002; Galli & Feijoo,2002)
Na
inativação a forma ativa de uma droga é convertida em uma forma inativa, o que
pode diminuir os efeitos danosos em potencial, por exemplo, o diazepan é
metabolizado em oxazepan biologicamente inativo que posteriormente passa por
metabolização de fase II com acido glicurônico antes de ser eliminado. Porem
quando a inativação é feita de forma exarcebada pelo metabolismo aumentado
decorrente de efeitos indutivos desencadeado por outras drogas, o fármaco pode
não desempenhar seus efeitos de forma efetiva já que a quantidade de droga
ativa pode não estar em quantidade suficiente para desencadear seus efeitos
terapêuticos. Outras drogas são biologicamente inativas (pró-farmacos), que
após serem metabolizados por um citocromo P450 tornam-se biologicamente ativo.
(Thomas 2000, Devlin 2002)
A
droga terfenadina, um antagonista de receptor de histamina torna-se
farmacologicamente ativo somente após hidroxilação seqüencial por CYP 3A4. Alem
da ativação ou inativação de xenobióticos a monoxigenação por esse sistema
enzimático pode resultar na formação de metabolitos tóxicos de enorme
reatividade. (Devlin, 2002)
O
benzo [α] pireno é um carcinógeno relativamente fraco produzido pela queima de
carvão e combustão de produtos presentes no tabaco que após ser metabolizado
por CPYs 1A1, 1A2 e 1B1 em benzo [α] pireno-7,8-di-hidroxidiol-9,10-epóxido, um
carcinógeno muito mais potente. Como esse composto pode interagir com o gene
p53 este tem efeito carcinogênico no homem. Assim as atividades de monoxigenase
dos CYP, além de interferir no efeito farmacológico de alguns compostos podem
causar danos celulares pela formação de moléculas altamente reativas.
9. Polimorfismo Genético na Biotransformação de Drogas
Alem
do efeito indutor de diversos compostos exógenos como drogas, aditivos de
alimentos que eventualmente podem alterar o padrão de expressão dos genes
codificadores de enzimas citocromo P450 hepáticas e extra-hepáticas, os
indivíduos podem vir a ter diferenças em suas taxas de metabolização de drogas
específicas devido ao fato de seus genes de CYP apresentarem diferenças
individuais em sua seqüência desoxiribonucleotídicas, o que é chamado
polimorfismo. (Devlin 2002, Santiago et
al 2002).
Sabe-se
que esta diferença nas seqüencias de DNA é encontrada em aproximadamente em 1%
da população, e são essas diferenças genéticas que determinam a individualidade
na biotransformação das drogas (Devlin 2002, Kvitkok 2004).
Geralmente
essas variações estão presentes em grupos étnicos específicos sendo freqüentes
os efeitos adversos a certas drogas. Muitas das pessoas que são originarias da
Arábia saudita e da Etiópia apresentam uma alta expressão de CYP 2D6, Uma
isoforma biotransformadora de uma variedade de drogas, inativando seus efeitos.
Com base neste conhecimento a população pode ser dividida em dois grupos:
“metabolizadores intensivos” e “metabolizadores ruins”, dependendo dos níveis
de expressão de CYP 2D6. Se uma droga em particular necessariamente é eliminada
após hidrosolubilização por esse sistema, os metabolizadores ruins podem ter
auto risco de reações adversas a múltiplas drogas. .(Devlin 2002, Galli &
Feijoo2002, Koifman et al 2007,Reilly et al 2008,Lasha 2008 ,Kvitko 2006)
10. Indução dos Citocromos P450 e Interações droga-droga.
A
indução de citocromos P450 específicos pode diminuir os efeitos terapêuticos
das drogas porque aumento nos níveis hepáticos de P450 exarcebam a taxa de
metabolismo e, portanto, inativação e/ou excreção de drogas. (Santiago et al;2002, Devlin 2002).
Os
níveis e a atividade das enzimas desse sistema em uma pessoa influenciaram o
efeito de uma droga sobre sistema orgânico. Dessa forma, compostos indutores ou
inibidores da atividade P450 ou polimorfismo de seus genes estruturais podem
produzir efeitos inesperados. Ao se alterar o metabolismo de uma droga em
particular podem-se causar efeitos inesperados e adversos que é de grande
relevância e indivíduos que utilizam uma combinação múltipla de drogas. (Devlin
2002, Santiago et al 2002).
Existem
drogas que são primariamente dependentes de biotransformação por CYP, assim a
inibição de formas especifica desse sistema enzimático poderá levar ao acúmulo
da droga-substrato ate atingir concentrações potencialmente tóxicas. Quando
ocorre indução do sistema microssomal do citocromo P450 pode haver uma
supermetabolização levando a subconcentrações ineficientes no que se refere à
efetividade farmacológica. (Devlin 2002, Santiago et al 2002,Finn 2009,Robotton 2003).
Denomina-se
interação droga-droga aos efeitos indesejados causados pela indução ou inibição
dos citocromos P450. Se essas drogas indutoras ou inibidoras forem
administradas com outras drogas que são normalmente metabolizadas por essas
enzimas, o tempo de vida destas será alterado. Muitas vezes, essas drogas ao afetarem
sistemas críticos levam a resultados fatais. Quando há formação de moléculas
reativas, estas por sua vez podem levar a formação de adulctos que danificam
proteínas hepáticas e causam hepatite quando o sistema imune responde a essas
proteínas anormais. (Devlin, 2002). O numero de pacientes que sofrem reações
devidas interações medicamentosas é grande. Principalmente quando se utiliza
uma combinação de fármacos. ( Devlin 2002, Reilly & Yost 2008,Cruciol &
Thompson 2006,Robotton 2003).
Os
mecanismos de indução dos citocromos P450 estão regulados a nível
transcripcional ou pós-transcripcional. Não existe possibilidade de prever o
modo de indução baseado no composto indutor. Algumas moléculas exógenas causam
a indução/inibição pela interação com receptores citosólicos específicos. Um
dos mais estudados é o receptor de arilhidrocarboneto (Ah), que ao interagir
com alguns compostos é transferido para dentro do núcleo celular por um
translocador causando alterações em nível de expressão em seqüência de desoxirribonucleotídeos
de seguimentos específicos da molécula de DNA. (Devlin, 2002)
10.1 Acetaminofeno (paracetamol)
O
acetaminofeno é uma das medicações mais utilizadas como analgésico e
antipirético, é disponibilizada isolada ou como componente de mais de 100
medicações comercializadas sem receita médica (Devlin, 2002). A
biotransformação desta droga é feita pela CYP 2E1
(dimetilnitrozamina-N-desmetilase). Esta forma de CYP P450 é responsável pelo
metabolismo de moléculas orgânicas, incluindo alcoóis, halogênios, e alguns
agentes anestésicos (Bibi 2008, Contran et
al 2000).
Um
indutor desta forma de enzima é o etanol. Por conseguinte a ingestão de álcool
em um período de 6 a 7 horas causa um aumento de 22% no metabolismo do
acetominofeno. Quando a ingestão deste se faz concomitantemente ou logo após o
uso de bebidas alcoólicas, a atividade do paracetamol é retardada porque o
etanol assim como acetaminofeno, é um substrato para CYP 2E1 e conseqüentemente
compete pela ligação no sítio ativo da enzima. (Devlin 2002, Sisamón 2003).
Normalmente o acetaminofeno é metabolizado primariamente por reações da fase
II, por vias de glucuronidação e sulfatação levando a formação de conjugados
polares, inativos, que são excretados facilmente pelo sistema urinário e demais
vias de excreção farmacológica. Como os níveis de CYP 2E1 são baixos em
comparação com outras formas de P450 a metabolização do paracetamol é feita
primariamente pela conjugação das reações assintéticas da fase II. (Sisamón
2003, Devlin 2003, Marcolinn et
al 2004, Kiszka &
Buszewicz 2008)
Assim,
no consumo crônico de álcool CYP 2E1 está ou é induzido em maiores quantidades,
assim o paracetamol é metabolizado em maior intensidade levando a um aumento na
produção de seu metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQ1), um
composto muito reativo que pode se conjugar com estruturas protéicas causando
estresse oxidativo e toxicidade. (Devlin 2002, Nuñes 1999, Sisamón 2003).
10.2 Omeprazol.
O
omeprazol é um fármaco utilizado no tratamento de ulcera gástrica devido sua
atividade inibidora na bomba de prótons gástrica. (Bibi 2008 aput; Unge 1997). A sua biotransformação
é feita primariamente pela CYP 2C19 e CYP 3A4 que os convertem nos metabólitos
hidroxiomeprazol e sulfona de omeprazol respectivamente. Estudo tem demonstrado
que o omeprazol reduz a excreção plasmática e prolonga a meia vida das drogas
fenitoina e diazepan, não afetando aparentemente o volume e a distribuição bem
como as ligações destes as proteínas plasmáticas.
Resultados
de estudos farmacocinéticos demonstraram que o omeprazol é um inibidor
competitivo do CYP 2C19, assim sendo o omeprazol interfere na eliminação de
outras drogas por inibir a função de oxidases no fígado humano. (Bibi, 2008)
10.3 Rifampicina
Rifampicina
é uma droga bactericida utilizada no tratamento de tuberculose. Este fármaco
possui uma alta atividade de indução hepática referente ao metabolismo das
drogas pelo P450. Consequentemente o efeito farmacológico de algumas drogas
especificas se encontra reduzido devido à acelerada metabolização destas
drogas.
Terapeuticamente
isso poderia ser um problema quando se faz necessário a combinação de drogas.
Rifampicina
induz CYP 3A4 e CYP 2C9 que são metabolizadoras de ciclosporina, diazepan e
esteróides alterando consideravelmente a meia vida destes fármacos, e
determinando subefetividade farmacológica (Bibi, 2008).
10.4. Terfenadina
Terfenadina
é o primeiro anti-histamínico H1 não sedativo. Esta é rapidamente oxidada pelo
CYP 3A4 em dois metabolitos: aciclinol e um álcool derivado da oxidação de um
grupo t-butilmetil. O álcool posteriormente é oxidado para um ácido carboxílico
pelo CYP 3A4 ou desidrogenase. Este ácido carboxílico então se liga a um
receptor histamínico H1, onde alivia sintomas alérgicos.
A
oxidação da terfenadina pelo CYP 3A4 pode ser inibido fortemente pelos
antifúngicos azólicos ou agentes antimicrobianos como o cetoconazol e
eritromicina. Alguns Experimentos foram realizados em seis voluntários sadios
por Honing et al. em 4 homens e 2 mulheres, com idades
entre 42 e 35 anos. Foi administrado terfenadina em doses de 60mg continuamente
por 7 dias entre intervalos de 12horas, ao mesmo tempo em que se administrava
concomitantemente doses orais de cetoconazol (200mg/12hrs).
Farmacocineticamente foram obtidos perfis para firmar o estado terfenadina
administrada sozinho ou após a adição de cetoconazol. A partir disso, foram
obtidos eletrocardiogramas após uma semana, tendo terfenadina sozinha, e após
adição de cetoconazol regime (Bibi, 2008)
Concentração
séricas de terfenadina e seus metabolitos ácidos resultaram em intervalos QT
corretos. Sempre subjetivos a uma detecção de níveis de terfenadina não
metabolizados após a adição de cetoconazol associado com o prolongamento QT.
Somente dois das seis pessoas foram submetidos ao tratamento completo da
coadministraçao de cetoconazol. Quatros das pessoas foram submetidos a um
reduzido período de cetoconazol por causa das anormalidades na repolarização no
eletrocardiograma. Foram observadas reduções significativas do metabólito acido
da terfenadina durante a administração de cetoconazol.
Portanto,
concentrações de terfenadina se elevaram no sangue pelo uso concomitante de
cetoconazol. Altos níveis de terfenadina no sangue estão associados a vários
problemas cardíacos incluindo disritmias e anormalidade nos ritmos
ventriculares. Assim a co- administração de fármacos que alteram a atividade de
citocromos específicos podem causar sérias conseqüências ao indivíduo (Bibi
2008 et al Honing).
11. Considerações Finais
Como
as biotransformações mediadas pelos Citocromos P450 hepáticos podem interferir
diretamente sobre o efeito farmacológico, bem como levar a formação de
metabólitos potencialmente tóxicos, a co-administração de drogas somente será
efetuada de forma segura quando se considerar as possíveis interferências e
conseqüências da atuação desse sistema sobre os fármacos. Além disso, como a
exposição humana a produtos químicos e o uso de medicamentos está aumentando
consideravelmente, é possível que no futuro seja necessário um estudo mais
detalhado sobre os efeitos danosos, bem como os fatores fisiológicos, celulares
e moleculares envolvidos na metabolização de xenobióticos.
Referências Bibliográficas
A.B. Robottom-Ferreira,Expression of
CYP2A3 mRNA and its regulation by 3-methylcholanthrene,pyrazole, and ß-ionone
in rat tissues braziliam journal of medical and biological reseach (2003).
Bibi, Zakia: Role of cytochrome P450 in drug
interactions. Nutrition &
Metabolism published:2008,
BERTILSON L,Lou YQ,Du YL:Pronounced
differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic
hydroxylations of debrisoquin and S-mepheytoin.Clin Pharmacol. Ther
1992,51(4):388-397
Bertilsson L, Lou YQ, Du YL:
CONTRAN,
Ramzi S, KUMAR, Vinay, COLLIN, Tucker –Robbins Patologia funcional e
estrutural.sexta edição.Editora Guanabara Koogan,.2000.
Cruciol-Sousa JM,Thompson JC.A
pharmacoepidemiologic study of interactins in brazilian teaching hospital
clinics,2006.
DEVLIN,
Thomas. Manual de Bioquimica com Correlações Clínicas, Tradução da sexta edição
americana, Editora Blucher,2002.
De
ROBERTIS, E M.F; HIB, J.De Robertis Bases da Biologia Celular e
Molecular.Editora Guanabara Koogan;Rio de Janeiro.2001.
FINN, Robert, HENDERSON, Colin, et al.
Unsaturated fatty acid regulation of cytochrome P450 expression via a
CAR-dependent pathway, 2009.
GALLI,
Enrique y Feijoo, Luis.Citocromo p-450 y su importancia clínica revisión
actualizada, Revista de Neuro-Psiquiatría, 2002;
GUENGERICH,Characterization of human
cytochrome P450 enzime.FASEB Journal 1992,6(2):745-748.
GOODMAN,
L.S. & GILMAR, A. G. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10 ed. Rio de
Janeiro:
Guanabara
Koogan, 1992.
GUYTON,
A. Fundamentos de Guyton: tratado de fisiologia médica. 10.ed. Rio de Janeiro :
Guanabara Koogan, 2002.
HONING PK, Wortham DC,Zamani K,Conner
DP,Mullin JC,Cantilena. LR:Terfenadine-ketoconazole interaction.Pharmacokinetic
and eletrocardiographic consequences.JAMA 1993.
JUNQUEIRA,
L.C.U,CARNEIRO,J.Histologia Básica. 8 ed.Rio de janeiro,Editora
Guanarara-Kooan,1995
KOIFMAN, Pedro Hernan Cabello and
HATAGIMA, Ana . CYP1A1 and CYP2E1
polymorphism frequencies
in a large Brazilian population Genetics
and Molecular Biology, 30, 1, 1-5 (2007).
KVITKO,
Kátia, GASPAR, Pedro de Abreu, TORRES, Martiela Ribeiro and HUTZ,Mara Helena. CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms in an
Afro-Brazilian group Genetics and
Molecular Biology, 29, 4, 613-616 (2006)
KVITKO,
Kátia, NUNES , Janice Corrêa de Barros and HUTZ,Mara Helena. (TTTA)n polymorphism of CYP19
(aromatase gene) in Euro- and
Afro-Brazilians Genetics and Molecular Biology, 27, 3, 335-336 (2004)
KISZKA, Marianna & BUSZEWICZ
,Grzegorz. Paracetamol as a possible cause of fulminant liver failure. The
Chair and Department of Forensic Medicine,2008.
LASHA, Lawrence;PUTTA, David; et.al. Modulation of Hepatic and Renal
Metabolism and Toxicity of Trichloroethylene and Perchloroethylene by
Alterations in Status of Cytochrome P450 and Glutathione. Toxicology. Author manuscript;
available in PMC, 2008.
LEHNINGER,A.L;NELSON,D.L;COX,M.M.Principios
de Bioquímica.Worth Publishers,terceira edição,2002
MARCOLIN-Marco
Antonio,CANTARELLI-Maria da Graça,JUNIOR-Manoel Garcia .Interações
farmacológicas entre medicações clínicas e psiquiátricas Rev. psiquiatr.
clín. v.31 n.2 São Paulo ,2004.
NUÑEZ,Hugo
Chilo . El citocromo p450 y su rol en la hepatotoxicidad inducida por las
drogas. Clínica Vitarte, Volumen 2 - Número 2,1999.
NELSON D.R,kamataki T,Waxman DJ:The P450
superfamily uddate on new sequences,gene mapping,accession,accession
numbers,early trivial names of enzymes,and nomenclature,DNA Cell Biol
1993,12(1):1-5
REILLY, Christopher and YOST, Garold.
Metabolism of capsaicinoids by p450 enzymes: a review of recent
findings on reaction echanisms,
bio-activation, and detoxification processes. Department of Pharmacology and
Toxicology, University of Utah, Salt
Lake City, Utah, US. Drug Metab
Dispos. Author manuscript; available in PMC 2008.
STRYER,L.Bioquimica.4
ed.Tradução de A.J.M da S.Moreira;J .P. De
Campos.L.F.Macedo;P.A.Motta;P.R.Elias.Rio
de Janeiro;Guanabara Koogan.1996
SATIAGO,F.BANDRÉS
Y F.GOMÉZ-GALLEGO.Polimorfismo de citocromo P450;Papel como marcadoe
biológico.Medicina
del trabalho,11,3,mayo-junio 2002.
SANTIAGO,Luiz
Miguel.A metabolização no sistema do citocromo P450 e a sua importância em
clínica geral. Rev
Port
Clin Geral 2003.
SISAMÓN
,Ignácio. Acerca de la hepatotoxicidad del paracetamol Revista del Hospital
Privado de Comunidad ,vol 6, nº 2, 2003.
SOLOMONS,T.W.graham-fryhle,,Craig
B.Quimica orgânica-volume.2;oitava edição;Rio de Janeiro:Ltc-Livros técnicos e
Cient´ficos,2005
.
THOMAS,
Gareth,Química Medicinal - Uma Introdução.Editora Guanabara Koogan 2002.
Unge P,Andersson T:Drug interactions
with proton pump inhibitors.Drug Safety, 1997.
www.tcm.phy.cam.ac.uk/~mds21/thesis/node49.html.
Acessado em: 10/05/09
Figura
1:http://www.tcm.phy.cam.ac.uk/~mds21/thesis/node49.html,Acessado em 22/06/09
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